Von 1949 bis 1975 pendelt der Verein in diversen Ligen unterhalb des Profibereichs. In der Saison 1974/75 qualifiziert sich Bayer Leverkusen für die Teilnahme an der Aufstiegsrunde zur 2. Bundesliga. In einer Gruppe mit Arminia Hannover (Meister der Verbandsliga Nord) und Union Solingen (Meister der Verbandsliga Niederrhein) schafft das Team mit einem Sieg in Hannover, einer Niederlage in Solingen und zwei Heimsiegen gegen beide Gegner im Mai 1975 den Aufstieg.
Im 75. Jahr des Bestehens gelingt im Frühjahr 1979 der Aufstieg in die Fußball-Bundesliga, der Bayer 04 seitdem ununterbrochen angehört. Die Bundesligamannschaft von Bayer Leverkusen trägt den Spitznamen ,,Die Werkself“. Länger als Bayer Leverkusen sind seit 1979 nur der FC Bayern München und Borussia Dortmund in der Bundesliga vertreten (Stand Dezember 2019).